明朝万历三十七年，江南蠹县县城，接连发生凶案，死者身份各异，彼此毫无关联，尸体被布置成离奇的姿势，每个案发现场都留有一句话。作为第一个受害者的徒弟，小捕快曲三更协同小伙伴展开调查，随着调查的深入，三教九流、士农工商各色人等纷纷登场，迷雾重重之中，二十年前的一宗旧案浮上水面。究竟凶手会是何人，又有怎样的目的？
看似平稳的钟锐（吴若甫 饰）一家，背后却隐藏着时不时会爆发的危机。在电脑公司上班的钟锐是一名出色的软件工程师，对自己的职业很喜爱的钟锐想要在这上面有更长足的发展，而他的理念却与公司的经营者有巨大冲突，钟锐的理想得到了老板助理——来北漂的年轻女孩王纯（俞飞鸿 饰）的注目和敬佩；而钟锐因为长期工作的问题，和妻子夏晓雪（蒋雯丽 饰）的交流越来越少，妻子晓雪为了家庭放弃了自己颇有前途的工作，而钟锐却觉得妻子变得愈发庸俗甚至无法交流。 家庭和工作的双重危机，让钟锐和王纯滋生出了婚外恋，影响到了众人。钟锐的儿子甚至因此离家出走，险些被人贩子拐走。一番波折之后，破碎的家庭能否重新拼凑，再度牵手呢？
照相馆馆主张千里身患绝症后，寄出三封信，告诉三位儿女，拥有百年历史的照相馆里藏着一笔遗产。带着各种目的回到照相馆的三姐弟虽然没能找到遗产，但是他们在照相馆找到了童年的回忆和家庭的温馨，让游走他乡的他们百感交集，最终三姐弟决定继承父业，重新支撑起自家的照相馆。在展望美好未来的同时，他们还将遇见怎样的挑战……
22楼五个姑娘彼此相伴的日子还在继续，更多的困难也接踵而来，还好她们已足够了解彼此，感情也日益深厚，可以互相支撑度过这些难关。叶蓁蓁醉心科研之余频频受到戴维的家事影响，如何简单生活成了难题，幸好她立场坚定也足够清醒，又有足够爱她的家人，最终解决了这些困难。方芷衡意外收获了一个妹妹，这让她改变很多，逐渐回到生活的正轨上来。朱喆通过多年奋斗积累，完全靠自己在上海站稳了脚跟，也终于突破了事业的瓶颈。何悯鸿在走了一段弯路后，离开22楼又最终回归，开始学会思考，懂得付出，也明白人与人之间该如何相处。余初晖靠外部动力逼自己努力，渐渐走向自觉，稳步上升，摆脱了出身的桎梏。生活给予的考验和馈赠还会一直继续，但有22楼姐妹的支持和陪伴，她们就能勇往直前，一路奔向幸福。
