小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
自那之后已经过去了5年。Amazon几乎被驱除，世界趋于和平。但是被Amazon细胞感染的普通人Amazon化的现象在持续发生扩大，为此政府组成了新组织4C，秘密驱除Amazon化的人类。 其中，幼年时期被Amazon养大的少年·千翼变身假面骑士Amazon Neo与Amazon战斗。但在被生来的吃人冲动所驱使的他的面前出现的是，变身为乌鸦Amazon并作为生物兵器战斗的少女·优。对于这样的优，他第一次没有产生“想吃”的想，并被她吸引着。而优的真面目是被Amazon化的父亲杀死后，作为Sigma型而复活的Amazon。
在这个世界上，存在着一种名为“怪灵”的生物。故事发生在弗塞亚学院之中，在那里，设立了名为“脑机能异常对策室”的机构，专门解决怪灵带来的危险和麻烦。一条晴彦（下野紘 配音）是一年级新生，亦是对策室的成员，他拥有能够使用绘画封印怪灵的能力，是足智多谋的军师。 川神舞（上坂堇 配音）是一条晴彦的学姐，个性开朗行事冲动的她常常惹出不少的麻烦，和晴彦组成了搭档相互取长补短居然格外的般配。除此之外，温文尔雅的千金大小姐和泉玲奈（早见沙织 配音），特立独行的孤高展示水无濑小系（内田真礼 配音），这些孩子们集结在一起，为了保护他们挚爱的朋友和家园向怪灵发起了宣战。
藤桥凉（高森奈津美 配音）是在工厂里上班的女白领，深受下属和同事们的信赖。某日，一个名叫水野飒马（伊东健人 配音）的男人找到了她，拜托她帮忙参加一场联谊会。水野是凉的青梅竹马，两人从很小的时候起就认识了，如今的水野是一名消防员，不知道他成长的过程中遇到了什么变故，导致他现在的性格非常的轻浮，总之对于凉来说，水野并不是一个理想的恋爱对象。 然而，让凉没有想到的是，自己的公寓竟然发生了火灾，房屋尽毁，无奈之下，凉只得暂时搬到了水野家里，两人就这样开始了“同居”生活，凉也因此看到了水野不为人知的另一面。
主角女高中生森田真由，这位总是沉默寡言的无口少女的校园及日常生活。森田之所以总是不说话，并不是因为她讨厌说话或真的没话可说，而是因为常常在说话前会思考大量的事情，所以总是弄得错过了和别人一起交谈的时机。也因为这种错过，所以经常弄出笑话来。
