小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在位于千叶县的立总北高中内，小野田坂道（山下大辉 配音）是一名彻头彻尾的御宅族，沉迷于二次元文化之中。在小野田的整个初中时代，他都没有能够找到志同道合的同好，因此他做出了一个决定，那就是一定要在高中加入动漫社。哪知道动漫社因为人员不足而解散了，这让小野田好不容易燃起的斗智宛如浇了一盆冷水。 一次偶然中，小野田骑着自行车爬坡的姿态被骑行社的今泉俊辅（鸟海浩辅 配音）看到了，今泉是一位经验非常丰富的自行车运动员，从初中时代起就开始参加各类比赛，在小野田的身上，今泉看到了过人的骑行天赋，于是决定游说他加入骑行社。
居住在天空与海洋辉映的城镇“藤泽”的梓川咲太，就读高中二年级。 他与既是学姐又是恋人的樱岛麻衣所度过的令人雀跃的日常，随着初恋对象牧之原翔子的出现而改变。 不知为何，存在着“中学生”和“大人”两个翔子。 出于无奈开始和翔子住在一起的咲太，受到“大人翔子”的捉弄，和麻衣的关系也变得尴尬。 此时，“中学生翔子”身患重病的事实被发现，咲太的伤痕开始隐隐作痛——。
在每千年回归一次的彗星造访过一个月之后的日本。 某个深山的乡下小镇，女高中生三叶每天都过着忧郁的生活。 而她烦恼的不光有担任镇长的父亲所举行的选举运动，还有家传神社的古老习俗。 在这个小小的城镇，周围都只是些爱瞎操心的老人。为此三叶对于大都市充满了憧憬。 “下辈子就让我成为东京的帅哥吧……！！！” 然而某一天，自己做了一个变成男孩子的梦。 这儿有着陌生的房间、陌生的朋友。而眼前出现的则是东京的街道。 三叶虽然感到困惑，但是能够来到朝思暮想的都市生活，让她觉得神清气爽。 “不可思议的梦……” 另一方面在东京生活的男高中生·泷也做了个奇怪的梦。 他在一个从未去过的深山小镇中，变成了女高中生…… 那么他们体验的梦境到底有什么秘密呢？ 原本不会相遇的两人由此相逢。 少女和少年奇迹的故事，开始了。
某天，一直以为自己是独子的高中生·阳太郎，其亲生母亲突然前来相认，之后更接他到真正的家里居住。可是当阳太郎踏进家门的一刻，他才意识到原来他还有19位姐妹。就这样，这位新哥哥便要和19位姐妹好好地相处了……
