小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
西元2199年，来自太阳系外的敌人加米拉斯帝国，为了挽救母星的危亡，开始侵略其他星球。地球军在与加米拉斯帝国军的交战中惨败，同时加米拉斯帝国军向地球发射大量含有放射能的游星炸弹。地球的抵抗力量越来越弱。本与加米拉斯为双子星球的伊斯坎达尔星球仗义相助，向地球发送了波动引擎和波动炮的设计图纸，并告知地球军本星球拥有清除放射能的设备“宇宙清洗器D”。在与欧洲、美洲失去联系的情况下，地球防卫军利用伊斯坎达尔星球提供的技术将沉睡于海底的大和号改造为宇宙战舰。大和号全体乘员踏上了取回“宇宙清洗器D”的漫漫征程。
冰室桂子（榊原良子 配音）是如月女子高校的理事长，一次偶然中，她遇见了一位名叫早川凉（长泽美树 配音）的女孩，凉展现出了自己杰出的棒球天赋，这一切都被桂子看在眼底。在凉的身上，桂子看到了一个非常熟悉的身影。 桂子执意要在学校里成立硬式棒球社，曾经在柔道社效力，想要再一次证明自己的力量的大道寺真央（近藤尚美 配音）、非常擅长软式棒球的吉本光（永泽菜教 配音）、表面看似不良少女，但内心却充满了热血的森村圣良（氷上恭子 配音）、个性傲娇的大小姐冰室泉（金月真美 配音），这些个性迥异但同样对硬式棒球充满了热情的女孩子们接二连三的加入了进来。
我一定会拯救你。在打倒了魔女教大罪司教「怠惰」担当——培提其乌斯·罗曼尼康帝之后，菜月昴和爱蜜莉雅又得以重新开始。克服了艰难的诀别，两人终于和解，然而这只是新一轮风波的序幕。超乎想象的绝境危机，接踵而至的残酷现实。少年将再次直面残酷的命运。
结城梨斗（渡边明乃 配音）是一位平凡的高中生，暗恋着青梅竹马西连寺春菜（矢作纱友里 配音），然而，腼腆的梨斗决心将这份真挚地感情深深埋藏在心底，每日只是在角落里偷偷地凝望着自己的女神。 某日，一位名叫菈菈·萨塔琳·戴比路克（户松遥 配音）的外星女王突然从天而降，成为了梨斗的同居人，就这样，梨斗开始了和菈菈一起的没羞没臊地生活。金色暗影（福圆美里 配音）本是为了暗杀梨斗而来的宇宙第一杀手，却莫名其妙地留在了地球，为了让金色暗影重新返回杀手界，黑咲芽亚（井口裕香 配音）被派出来到了梨斗的身边，这一次，又会有怎样有趣的故事发生呢？
