小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
主角春日野悠和他的双胞胎妹妹穹在父母死于事故之后，来到了位于名叫奥木染的小村的祖父的家中，在那里开始新的生活。一边和不习惯的家务事奋战，一边还要照顾平时足不出户、什么事情都不会的妹妹穹，悠的生活变得异常艰辛。
在与昔日到访奥木染时认识的天女目瑛和依媛奈绪重遇、认识了新的朋友、和以前一样几乎没有变的城镇和人们。这令人怀念的回忆和温馨的环境，治愈着悠心中的伤痕。在这样的过程中，慢慢地发生了一些变化。儿时定下的只属于两个人的秘密约定以及所失去的重要东西的下落。还有，定下了这个地方的真正理由。很快悠注意到了对自己来说谁是重要的存在……
面对伤痕累累，一路蹒跚走过的她，悠要如何面对呢？在阳光灿烂的初夏天空下，故事，就这样开始了……
大资本家的千金美津子（平野绫 配音）父母双亡，被叔叔一家收养。在叔叔家的生活令美津子深感压抑绝望，因为她知道，他们一直都觊觎着她所继承的巨额财产，希望她尽早死去，为此甚至不惜使出了投毒的卑鄙手段。某天，一个自称二十面相（内田夕夜 配音）的男子出现在了美津子的面前，他告诉美津子自己是一名侠盗，并且邀请美津子加入他的世界和他一起去冒险，美津子毫不犹豫的答应了。 在新的世界里，美津子结识了各种各样二十面相的伙伴，然而奇怪的事情也开始逐件发生，在解开这些事件真相的同时，美津子发现，许多的疑点都指向了“二十面相的遗产”的谜团。同时，一些不知名的危险也在逐渐接近二十面相。
故事发生在日本北关东的眉难市，毫无干劲一点也不像年轻人的修善寺镜太郎（下鹤直幸 配音）、虽然看起来非常的元气但意外的毫无意志力的雾岛龙马（石井孝英 配音）、拥有超级丰富的脑内知识库的行走活字典万座太子（安田陆矢 配音）、和无论做什么事情都会全力以赴的道后一六（叶山翔太 配音），这四个非常不靠谱的高中男生组成了“地球防卫部”。 虽然顶着听上去非常厉害的名头，但实际上，每次部活大家都是什么也不做，非常悠闲懒散的插科打诨。一天，在一场意外之中，一位名叫卡鲁鲁斯（江口拓也 配音）的异世界美少年在误打误撞之中来到了地球防卫部。
